Em 18 de maio de 1998, durante a edição daquele ano do Encontro Nacional da Sociedade Americana de Oncologia Clínica, em Los Angeles, a grande notícia era o êxito do Herceptin (trastuzumab) como anticorpo monoclonal para mulheres com tumores malignos de mama avançados que não respondiam à quimioterapia convencional. Passados 15 anos, apesar de suas limitações, a descoberta assinada pelo oncologista Dennis Slamon, da Universidade da Califórnia e da empresa Genentech (a mesma que fracassou anteriormente com o Interferon) beneficia um grupo cada vez mais crescente de pacientes, ampliando para doentes com câncer de estômago que são HER-2 positivo, o mesmo fator que torna a droga elegível no caso do câncer de mama.

No mesmo dia do Encontro em Los Angeles, a Folha de S.Paulo trouxe uma nota que, embora breve, destaca a importância dos trabalhos de Slamon. “Testes feitos em 469 mulheres com a droga herceptina mostraram que ela pode, em pacientes de câncer de mama, prevenir a metástase (surgimento de focos secundários de tumores em outras partes do corpo), segundo Dennis Slamon, diretor da empresa norte-americana Genentech”.

No dia seguinte, foi a vez de O Globo trazer uma reportagem sobre o tema. O texto apontava que “(…) a droga eliminou ou reduziu à metade o tumor em 49% das mulheres, atacando somente a proteína que provocava o crescimento do tumor (…) o fabricante, Genentech, espera conseguir a aprovação da herceptina pelo FDA até o final do ano”. E a aprovação pelo FDA veio sim no ano em questão.

Para chegar neste dia um longo caminho foi percorrido por Dennis Slamon e pelos entusiastas (quase ninguém) da ideia. Uma história por ele contada no livro HER2: The Making of Herceptin, a Revolutionary Treatment for Breast Cancer, obra que inspirou o filme Living Proof, por aqui chamado Uma chance para viver. Lançada em 2008, a produção traz o ator Harry Connick Jr. no papel de Dennis Slamon e tem seu roteiro construído a partir do início das pesquisas do oncologista californiano uma década antes da primeira aprovação para uso clínico do Herceptin.

Embora falho em quesitos técnicos, incluindo atuações pouco convincentes, o filme tem o mérito de buscar, em momentos-chave, ter uma boa didática. Um destes exemplos, logo nos primeiros minutos, é o personagem Denis Slamon explicando, em poucas palavras, sua pesquisa para a secretária que, até então, jamais tivera contato com ciência. “HER-2 é um gene que controla o crescimento de células do tecido da mama de 1/3 das mulheres e quando essa mulher tem câncer de mama é um câncer muito agressivo e não há tratamento disponível, nem mesmo a quimioterapia. Maior parte delas morre. Se o meu remédio for bem sucedido vai dar esperança às mulheres pela primeira vez, salvando 40 mil vidas por ano”, disse.

Outro momento interessante se dá quando o confiante Slamon se vê diante de 15 mulheres elegíveis para sua pesquisa. Ele faz questão de explicar. “A droga que vocês tomarão finalmente tem um nome. Herceptin. É uma combinação de HER do HER-2 e do Ceptin, que é uma droga feita para interceptar os sinais do crescimento, alcançando as células cancerígenas e, por sua vez, impedindo que elas cresçam”, destaca o oncologista para suas pacientes. As pacientes em questão foram tratadas, intercaladamente, com Herceptin e a Cisplatina, uma quimioterapia convencional.  Hoje, aos 65 anos, Dennis Slamon segue na ativa. Ele é diretor da divisão de Hematologia Oncológica da Universidade da Califórnia.

No Brasil, os 15 anos da primeira aprovação de uma droga para pacientes HER-2 positivo foi um dos destaques da 16ª Jornada de Patologia do A.C.Camargo Cancer Center, em São Paulo, realizada no último mês de agosto. Na oportunidade, entrevistei a patologista Maria Dirlei Begnami, do A.C.Camargo, que abordou em sua aula a trajetória do HER-2 desde sua descrição em 1984 até a descoberta de que ele é positivo em cerca de 20% dos carcinomas da mama e em até 15% dos cânceres gástricos.

Em sua apresentação, Maria Dirlei relatou, passo-a-passo, os avanços que se seguiram ao uso do Herceptin para pacientes com câncer de mama HER-2 positivos com metástases. Hoje, outras drogas como Pertuzumabe e TDM1 também atuam como drogas antI-HER2 positivo, em tumores de mama e estômago. Expresso em uma variedade de tecidos normais, o HER-2 influencia o crescimento e proliferação celular. Como comparativo, a célula normal de qualquer tecido humano expressa cerca de 20 mil receptores de HER-2, enquanto que a célula do câncer com amplificação/superexpressão de HER-2 produz cerca de 2 bilhões deste mesmo receptor.

A indicação atual é a de que todos os pacientes com câncer de mama, gástrico ou da junção Gastro Esofágica sejam encaminhados para o teste do status de HER-2. Por meio de imunohistoquímica e hibridização in situ, cabe ao patologista situar o paciente em um score que vai de 0 a 3. São descritos como HER-2 positivo os pacientes de score 3, equivalendo aos que apresentam coloração uniforme intensa da membrana em 30% (mama) e 10% (estômago) das células.  “Trata-se de um critério que visa evitar que um paciente seja tratado desnecessariamente”, define Maria Dirlei.

Em linhas gerais, o gene HER-2 é marcador preditivo e de prognóstico para câncer de mama e estômago. Sua amplificação representa pior prognóstico em relação aos pacientes com HER-2 negativo. A sobrevida média, que é a de 6 a 7 anos em HER-2 cai para 3 anos em HER-2+ em pacientes com câncer de mama. “A boa notícia é que as drogas anti HER-2 diminuem os índices de mortalidade, se igualando ao risco médio do outro grupo de pacientes”, enaltece.

O desafio, de acordo com Maria Dirlei, é ampliar os níveis de respostas para as terapias atuais. Embora capazes de bloquear os processos proliferativos desencadeados pelo HER-2, as drogas geram resposta plena em menos da metade dos pacientes tratados. “Nossa missão é identificar o que está interferindo para a não resposta completa, assim como definir o mais eficaz período de duração do tratamento”, complementa.

CRONOLOGIA DO HER-2

Os avanços da ciência no sentido da precisa seleção dos pacientes embasada pelo uso de modernas tecnologias para entendimento do comportamento biológico dos tumores, incluindo os níveis de expressão de HER-2, propiciaram que o arsenal fármaco fosse expandido para um grupo cada vez maior de pacientes. Do câncer de mama ao de estômago e do trato gastro esofágico, as indicações de terapias anti-HER-2 foram sendo aprovadas ao longo das últimas décadas, sempre respaldadas por novas evidências clínicas.

. 1984 – 1ª descrição do fator epidérmico humano (HER-2)
. 1998 – FDA aprova o uso do Herceptin em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo metastáticos.
. 2006 – FDA aprova o uso do Herceptin em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo com linfonodos positivos.
. 2007 – FDA aprova o uso do Lapatinibe assoaciado a Capecitabina em pacientes com câncer de mama receptor de estrógeno e HER2 positivo e metástase em progressão ao uso de Herceptin.
. 2008 – FDA aprova o uso de Herceptin para pacientes com câncer de mama inicial HER-2 e linfonodo positivo ou linfonodo negativo associado a quimioterapia.
. 2010 – FDA aprova o uso de Herceptin associado a quimioterapia para pacientes com câncer de estômago ou do trato Gastro Esofágico HER-2 positivo metastático.
. 2012 – FDA aprova o uso de Pertuzumabe associado a Herceptin e Docetaxel em pacientes com câncer de mama HER-2positivo metastático, não tratados previamente.
. 2013 – FDA aprova o uso de T-DM1 para pacientes com câncer de mama HER-2 positivo metastático, previamente tratados.
. 2013 – ANVISA, agência regulatória brasileira, aprova o uso de Pertuzumabe para pacientes com câncer de mama HER-2 positivo com metástase em combinação com Herceptin e Docetaxel, sem tratamento prévio para metástase.